Повышенный билирубин в крови — причины, симптомы, лечение

Измерение уровня билирубина — является одним из главных анализов биохимического обследования. Поскольку билирубин — это вещество, которое должно правильно и регулярно работать в комплексе обменных процессов, поэтому любые отклонения от нормального функционирования этого пигмента, свидетельствует об серьезных нарушениях в правильной работе всего организма.

Биохимическое обследование направлено на измерение степени концентрации непрямого и прямого билирубина — это вещество, которое не прошло процесс фильтрации и коррекции, в следствии чего подверглось обезвоживанию. Во время обследования, так же измеряется степень соотношения в крови нормально работающего пигмента и паталогично.

повышение билирубина

Высокий показатель степени прямого вещества, является отклонением, несущим угрозу для здоровья.

Содержание

Общепринятые нормы показателей

Приемлемый уровень концентрации билирубина для каждого возраста — разный. Самая высокая концентрация вещества в крови отмечается у новорожденных дней, на начальных этапах жизни, до 200 мкмоль/л, связано это с периодом привыкания ЖКТ новорожденного к перевариванию материнского молока.Приемлемый уровень концентрации билирубина для каждого возраста будет разный. Самая высокая концентрация вещества в крови отмечается у новорожденных детей, на начальных этапах жизни.У годовалых детей и детей до 13 лет, удовлетворительным показателем концентрации непрямого пигмента считается до 20.3 мкмоль/л, для прямого до 5.2 мкмоль/л.

Степень концентрации вещества для взрослых людей, не должны вызывать беспокойства, если анализ обследования демонстрирует отметку до 19,9 мкмоль/л для непрямого, и 4.9 мкмоль/л для прямого билирубина, поскольку такие мерки являются удовлетворительными для людей взрослой возрастной категории.

Последствия повышения билирубина

Завышенный уровень билирубина является крайне плохим знаком, несущий опасность человеку, поскольку работа обменных процессов, а в частности данного пигмента вызывает интоксикацию организма, сбой нормального функционирования органов, и заболевание желтухой.

Причины повышения билирубина в крови

Источником возникновения паталогического состояния, вызывается нарушением работы печени, в следствии чего происходит неправильный отток желчи, который вызывает возникновение вирусных поражений и гепатитов.

симптомы повышения билирубина

Причиной повышения билирубина в крови может являться:

Хронический или аутоимунный гепатит.
Не доброкачественные новообразования в районе печени.
Неправильная работа поджелудочной.
Интоксикация организма путём отравления, так же может стать причиной повышения билирубина.

К слову, любая из вышеперечисленных причин, является паталогичной, и требует немедленного вмешательства докторов и длительного лечения

Симптомы, свидетельствующие о повышении билирубина

Существуют симптомы, наличия которых у человека означают то, что процент билирубина в крови завышен:

Белки глаз стали желтеть.
Окрас кожи становиться более желтушный.
Зуд кожных покровов, который усиливается в ночное время.

Данные симптомы, являются важным показателем, того, что организм подвергается внутреннему отравлению желчью, игнорирование этих проблем может привести к серьезным нарушениям в работе организма.

Часто проявляемый привкус горечи в ротовой полости, так же является одним из симптомов повышения билирубина в крови.

лечение прямого билирубина в крови

Стремительное повышение этого вещества провоцирует потемнение мочевой жидкости до коричневого цвета, а твёрдые дефекации при этом принимают белую окраску. Все вышеперечисленные симптомы сопровождаются сильной слабостью, высокой температурой и увеличением печени. При обнаружении хотя-бы одного из вышеперечисленных симптомов, стоит немедленно обратиться за помощью в ближайший госпиталь.

Лечение повышенного прямого билирубина

Повлиять на высокую концентрацию билирубина в крови, можно благодаря соблюдению диетического питания и выполнению физических упражнений. После прохождения биохимического обследования крови, на основе полученных анализов, врач выписывает пациенту комплекс лечения и рекомендаций, направленных чтобы наладить правильное функционирование печени и отток желчи. Даже при малейших расхождениях с нормами, доктор обязан назначить лечение для корректировки работы обменных процессов, проходить такой курс лечения, зачастую можно и на дому, соблюдая при этом все рекомендации. В случае, результаты обследования показывают неутешительную картину, при необходимости требуется оперативное вмешательство, с последующей госпитализацией в стационар.

Повышенный билирубин

Повышенное содержание билирубина в крови — один из ярких симптомов желтухи. Избыточная выработка желчного пигмента связана с разрушением эритроцитов, что может свидетельствовать о заболевании печени или желчного пузыря и других патологиях.

Повышение билирубина классифицируется в зависимости от его типа. Чрезмерная выработка непрямого желчного пигмента может быть спровоцирована приемом лекарств на основе ядов, употреблением алкогольных напитков, заболеваниями различных систем организма. Высокое содержание в крови прямого билирубина связано с нарушением печеночной секреции. Этот пигмент менее токсичен, т. к. растворяется в воде и выводится из организма вместе с желчью.

Причины повышенного билирубина

Симптом проявляется, когда в организме происходят следующие процессы:

ускоряется распад эритроцитов в крови;
формируется первичный билиарный цирроз;
развивается желчнокаменная болезнь или возникают другие патологии, которые препятствуют оттоку желчи из организма;
образуется опухоль в печени;
развивается внутрипеченочный холестаз;
в организме заводятся гельминты;
вырабатывается недостаточное количество ферментов, от которых зависит концентрация прямого билирубина в крови.

Высокое содержание желчного пигмента также может быть связано с инфекционным воспалением, интоксикацией, аутоиммунным или хроническим гепатитом.

Повышение прямого билирубина — одним из возможных признаков рака желчного пузыря и печени, а также онкологического заболевания поджелудочной железы. Симптом встречается при желчнокаменной болезни, билиарном циррозе и других заболеваниях. Кроме того, к повышению прямого билирубина приводят острый вирусный, бактериальный, аутоиммунный, хронический, медикаментозный и токсический гепатиты.

Высокое содержание в крови непрямого билирубина может быть признаком следующих заболеваний:

брюшной тиф;
синдром Жильбера;
малярия;
заражение крови.

Причиной высокого билирубина могут также стать редкие врожденные и приобретенные заболевания, в процессе которых идет усиленное разрушение эритроцитов.

Симптомы повышенного билирубина в крови

Избыточная концентрация билирубина в крови возникает при нарушении обмена веществ в организме. Характерное проявление симптома — желтый оттенок кожи и слизистых. Признак возникает, если увеличивается содержание билирубина в сыворотке. По концентрации желчного пигмента выделяют три степени симптома:

85 мкмоль/л — легкая;
86-169 мкмоль/л — среднетяжелая;
170 мкмоль/л — тяжелая.

При высоком содержании билирубина в крови возможны следующие проявления:

появляется неестественный оттенок кожи — от ярко-желтого до зеленоватого;
меняется цвет мочи — она становится оранжевой или коричневой;
возникает кожный зуд;
ощущается горький привкус во рту;
кал становится белым;
нарушение памяти;
печень увеличивается в размерах, ощущается тяжесть в правом боку;
желтеют белки глаз;
больной ощущает слабость.

Проявления повышенного билирубина могут отличаться в зависимости от вида желтухи:

Надпеченочная. Признаком заболевания становится желто-оранжевый цвет кожи. Темнеют кал и моча. Возможен кожный зуд.
Печеночная. Оттенок мочи не изменяется, кал светлеет. Возникает несильный, но продолжительный кожный зуд. Симптомы проявляются слабо, из-за чего больной может длительное время не замечать наличия патологии.
Подпеченочная. Появляется сильный зуд, кожа приобретает желтый оттенок. Заболевание возникает вследствие высокого содержания в крови желчных кислот. Патология обостряется во время гидронефроза — застоя мочи при нарушении естественного оттока жидкости из почек.

На второй-третий день после начала подпеченочной желтухи темнеет моча, а кал светлеет, его оттенок трудно определить.

Диагностика и анализы

Чтобы определить, с чем связано повышение билирубина, необходимо пройти обследование у специалиста. После визуального осмотра (проверяется цвет кожи, белков глаз, налета на языке) и пальпации брюшной полости врач назначает лабораторную диагностику:

БАК на содержание прямого или непрямого билирубина;
анализ аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы;
ультразвуковое исследование печени.

Может быть назначен забор крови для развернутого клинического анализа.

Правильная терапия может быть назначена только при точной постановке диагноза. В ряде случаев требуется помощь инфекциониста и гастроэнтеролога.

Лечение повышенного билирубина

Чтобы привести в норму содержание билирубина в крови, требуется устранить основное заболевание. Врач может назначить следующие способы лечения:

инфузионная терапия, в процессе которой в организм пациента вводятся солевые растворы и глюкоза;
прием медикаментов, в том числе фенобарбитала, если речь идет о лечении синдрома Жильбера, и гепапротекторов — в том случае, когда причиной воспалительного процесса стало поражение печени;
фототерапия, которая включает облучение организма специальными лампами;
изменение рациона питания.

Если речь идет о лечении гепатита, оно направлено на устранение вируса-возбудителя.

У вас высокий билирубин. Что это значит?

Обращаем ваше внимание! Эта статья не является призывом к самолечению. Она написана и опубликована для повышения уровня знаний читателя о своём здоровье и понимания схемы лечения, прописанной врачом. Если вы обнаружили у себя схожие симптомы, обязательно обратитесь за помощью к доктору. Помните: самолечение может вам навредить.

У вас высокий билирубин. Что это значит?

Если уровень билирубина выше нормы, нужно выяснить причину скачка, т.к. он может свидетельствовать о развитии тяжелого заболевания.

Желтоватый оттенок кожи и слизистых оболочек — один из признаков повышенного билирубина в крови. Билирубин — это жёлто-зелёный пигмент, который образуется при распаде гемоглобина в организме человека. Если гепатобилиарная система работает нормально, то билирубин держится в пределах нормы. Превышение нормального уровня вещества в крови указывает на проблемы с печенью и желчным пузырём.

Как образуется билирубин

Эритроциты — красные кровяные клетки — содержат гемоглобин. Он переносит кислород в ткани организма из лёгких. Когда старые и повреждённые эритроциты погибают, гемоглобин высвобождается и превращается в билирубин.

Билирубин — это преобразованный гемоглобин

Только что образованный билирубин называют непрямым: он высоко токсичен и опасен для человека, особенно для центральной нервной системы (ЦНС). Поэтому дальше организм запускает процесс обезвреживания билирубина — это происходит в печени. Когда билирубин становится безопасным — прямым — печень выделает его вместе с желчью, и он покидает организм через кишечник.

Когда делают анализ на уровень билирубина, выделяют три его вида: непрямой, прямой и общий. Для взрослого человека до 60 лет нормальными считаются следующие показатели:

Непрямой билирубин — в пределах 3,4-12 ммоль/л;
Прямой билирубин — в пределах 1,7-5,1 ммоль/л;
Общий билирубин — в пределах 5,1-17 ммоль/л.

Повышение общего билирубина — причины

К повышению общего билирубина у взрослых приводит:

Первичный билиарный цирроз;
Желчнокаменная болезнь и другие состояния с нарушением желчеоттока;
Паразитарные заболевания;
Опухоли печени;
Любой вид гепатита (вирусный, лекарственный, аутоиммунный и др.);
Внутрипечёночный холестаз;
Желтуха беременных;
Ускоренный распад эритроцитов;
Нарушение выработки в печени ферментов, преобразующих непрямой билирубин в прямой.

Повышение прямого билирубина — причины

В основе повышения уровня прямого билирубина лежит нарушение оттока желчи. Как правило, это происходит из-за развития следующих патологий:

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ);
Гепатиты: вирусные, бактериальные, лекарственные, аутоиммунные, токсические, лекарственные;
Рак печени, поджелудочной железы или желчного пузыря;
Билиарный цирроз;
синдромы Ротора, Дабина-Джонсона.

Повышение непрямого билирубина — причины

Количество непрямого билирубина в крови повышается, когда разрушается слишком много эритроцитов. Это происходит при следующих патологиях:

Гемолитические анемии: врожденные, приобретенные аутоиммунные (на фоне системной красной волчанки, ревматоидного артрита, лимфолейкоза и др.), токсические (отравление лекарствами, ядами, грибами, укусы насекомых и др.);
Инфекционные заболевания: сепсис, брюшной тиф, малярия;
Синдромы Жильбера, Криглера-Найяра, Люси-Дрискола.

Признаки повышения билирубина

Печень — основное звено в производстве и удалении из организма билирубина. Поэтому большинство заболеваний, провоцирующих повышение количества пигмента в крови, связано именно с печенью. При печёночных патологиях повышенный билирубин проявляется следующим образом:

Дискомфорт в правом боку;
Тошнота, отрыжка после еды (особенно после жирной пищи);
Головокружения, упадок сил, плохое настроение;
Светлый кал и тёмная моча;
При вирусных гепатитах повышение температуры тела.

При желчнокаменной болезни наблюдаются следующие симптомы:

желтушность кожных покровов и слизистых;
боль в правом боку;
вздутие живота, нарушение стула;
кожный зуд.

Что делать при признаках повышенного билирубина

Нормализовать уровень билирубина без лабораторных анализов не получится, потому что прежде всего нужно выяснить причину изменения количества пигмента в крови. Это значит, что нужно проверить уровень ферментов АЛТ, АСТ, сделать анализ на вирусные гепатиты и УЗИ печени.

Если скачок билирубина вызван, к примеру, желчнокаменной болезнью, то показана холецистэктомия (удаление желчного пузыря) или лекарственная терапия урсодезоксихолевой кислотой. Если имеет место вирусный гепатит, необходима противовирусная терапия. Если у человека паразитарное заболевание, нужно уничтожать гельминтов. Т.е. схема действий целиком и полностью зависит от состояния, повлекшего за собой повышение билирубина.

Повышен билирубин: причины, последствия, лечение

Билирубин — это желчный пигмент, который образуется при распаде гемоглобина, а точнее гема — железосодержащего белка в составе гемоглобина, содержащегося в эритроцитах. У взрослого человека в течение суток разрушается около 1-2х1011 эритроцитов.

В основном распад эритроцитов происходит в селезенке, костном мозге и в меньшей степени в печени. В процессе разрушения эритроцита высвобождается гемоглобин, который в дальнейшем распадается на гем и глобин. После ряда превращений из гема образуется биливердин (пигмент желтого цвета), а впоследствии — красно-желтый пигмент билирубин. Эту цепочку химических реакций можно увидеть, наблюдая за изменением окраски гематомы (синяка): в зависимости от этапов распада гема синяк несколько раз меняет цвет — «отцветает». Из селезенки билирубин переносится с помощью белка крови альбумина в печень. Эта фракция билирубина (в связке с альбумином) называется непрямой (свободной или неконъюгированной). Так билибурин попадает в печень, где связывается с глюкуроновыми кислотами и попадает в желчь. Эта фракция билирубина называется прямой (конъюгированной). С желчью конъюгированный билирубин попадает в просвет кишечника, где при участии кишечной микрофлоры превращается в бесцветный пигмент уробилиноген, часть которого выводится с калом, а часть всасывается обратно в кровь и выводится с мочой. Кишечный уробилиноген под действием кишечной микрофлоры превращается в стеркобилин — пигмент коричневого цвета.

При преждевременном патологическом разрушении эритроцитов, нарушении процессов связывания билирубина с глюкуроновыми кислотами или высвобождения билирубина из печени в кишечник можно наблюдать желтуху — окрашивание кожных покровов и слизистых в желтый цвет.

Нормы билирубина4:

Нормальные показатели общего билирубина сыворотки крови составляют 3,4-20,4 мкмоль/л, непрямого биллирубина — до 6,5 мкмоль/л1, прямого — до 5,1 мкмоль/л.

Желтуху может наблюдаться при значениях билирубина на уровне 40-70 мкмоль/л.

Желтуха

Повышение уровня билирубина в крови по-медицински называется гипербилирубинемией. Врачу важно знать, какая именно фракция билирубина повышена, так как это может играть решающую роль при постановке диагноза.

Различают несколько видов желтух1:

Надпеченочная желтуха развивается, при ускоренном массивном патологическом разрушении эритроцитов и проявляется, как правило, анемией. Распад эритроцитов может быть связан, например, с дефектом мембраны эритроцитов6, с развитием инфекционного заболевания7, при переливании несовместимых групп крови и т.д. Наблюдается повышение фракции непрямого билирубина.

Печеночная (печеночно-клеточная или паренхиматозная) желтуха связана с повреждением клеток печени, что приводит к невозможности клеток печени как связывать билирубин из крови, так и высвобождать связанный с глюкуроновыми кислотами билирубин в желчь. Среди причин печеночной желтухи выделяют вирусные гепатиты, токсические повреждения печени, в том числе, лекарственные, первичный биллиарный цирроз и т.д. В таком случае гипербилирубинемия наблюдается за счет обеих (непрямого и прямого) фракций билирубина.

Подпеченочная желтуха, как правило, связана с нарушением отхождения желчи из печени в кишечник по желчевыводящим путям. К развитию подпеченочной желтухи может привести закупорка или резкое сужение просвета желчевыводящих путей, например, камнем, опухолью головки поджелудочной железы, метастазами опухоли. При полной закупорке билирубин не поступает в кишечник, при этом полностью всасывается в кровь. Концентрация прямого билирубина в крови может значительно превышать норму.

Особое место занимает «физиологическая желтуха новорожденных». Желтуха новорожденных является формой гемолитической желтухи и может наблюдаться в первые дни жизни ребенка. Развитие желтухи связано с тем, что у новорожденного происходит ускоренное разрушение эритроцитов, однако белки и ферменты печени еще не в полной мере могут выполнять свои функции. Наблюдается так называемая функциональная незрелость ферментных систем, отвечающих за связывание и конъюгацию билирубина, вследствие чего в крови повышается количество непрямого билирубина, что проявляется желтухой1.

Особенно часто диагностируется у недоношенных детей3, однако по некоторым данным наблюдается у 60% доношенных детей9. Симптомы желтухи обычно появляются на 2-е сутки с рождения ребенка и сохраняются до 3-х недель у недоношенных детей и до 2-х недель у доношенных3. Стоит отметить, что затянувшаяся желтуха может свидетельствовать о развитии некоторых заболеваний, например, патологии щитовидной железы (вторичного гипотиреоза)5 или инфекционных заболеваний3.

В норме при желтухе новорожденных концентрация билирубина в крови не превышает 205 мкмоль/л3. Когда уровень свободного (непрямого) билирубина превышает 340 ммол/л, возникает опасность развития билирубиновой энцефалопатии, так как непрямой билирубин способен проникать через гематоэнефалический барьер и оказывать токсическое воздействие на головной мозг1. По другим источникам концентрация билирубина выше 250 мкмоль/л уже может приводить к развитию глухоты, церебрального паралича, судорогам и задержке умственного развития3. С целью своевременной диагностики патологии врачи проводят мониторинг за состоянием новорожденных, оценивают динамику симптомов и, при необходимости, принимают срочные меры по снижению уровня билирубина. Ранняя диагностика и своевременное лечение неонатальных желтух у детей способствуют профилактике развития билирубиновой энцефалопатии8.

Диагностика повышенного билирубина: анализы и результаты

Концентрация общего, прямого и непрямого билирубина оценивается при проведении биохимического анализа крови. Наиболее распространены и широко используются для количественного определения общего и прямого билирубина химические колориметрические и спектрофотометрические методы. Актуально применение неинвазивных (чрескожных) методов определения билирубина, так как в сравнении с привычным инвазивным методом помогает избежать проколов и возможного инфицирования8,9.

При развитии печеночной и подпеченочной желтух может наблюдаться потемнение мочи, а кал, наоборот, может стать менее окрашенным и даже бесцветным, что объясняется повышением уровня уробилина и конъюгированного билирубина в моче и отсутствии уробилиногена в кале1.

Что делать, если билирубин повышен

Так как обычно повышение билирубина — это симптом определенного заболевания, то в первую очередь, необходимо определить причину гипербилирубинемии. Гипербилирубинемия может являться симптомом цитолиза2 (повреждения и разрушения печеночных клеток) и синдрома печеночно-клеточной недостаточности2 (нарушение функций печени). Кроме специфического лечения, направленного на устранение причины гипербилирубинемии (например, противовирусные препараты при лечении гепатита С или оперативное лечение при выявлении опухоли или метастазов), может применяться патогенетическая терапия: так у новорожденных в лечении желтухи применяется фототерапия для выведения билирубина из кожных покровов, так как под действием ультрафиолета пигмент разрушается.

Если причина гипербилирубинемии — в заболевании печени (например, при хронических гепатитах, циррозе), в составе комплексной терапии этих заболеваний могут применяться препараты эссенциальных фосфолипидов, которые помогают восстанавливать клетки печени10.

Дата публикации материала: 17 ноября 2020 года

MAT-RU-2003445-1.00-11/2020

Другие статьи

Симптомы ожирения печени бывает непросто распознать. Признаки этого состояния часто неспецифичны и могут наблюдаться и при других патологических состояниях.

Жировая дистрофия печени характеризуется избыточным накоплением жира в печеночных клетках (гепатоцитах) и является самой распространённой хронической патологией печени.

Ожирение — избыточное накопление жира в организме. Одним из органов, который прежде всего страдает от повышенной массы тела, является печень…

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — болезнь печени с патологическим накоплением жировых капель в клетках печени. Что вызывает и как распознать болезнь?

Читать все статьи

Биохимия. Учебник для ВУЗов под редакцией проф. Е.С.Северина, 2-е издание, Москва, ГЭОТАР-МЕД, 2004, 784с.
С.Д.Подымова. Болезни печени. Руководство для врачей. Москва, Медицина, 2005, 768с.
А.И.Бобровицкая, Л.Х.Глазкова. Гипербилирубинемия новорожденных — многофакторный процесс. Здоровье ребенка, 2011, №5(32).
Мохова О.Г., Канкасова М.Н., & Поздеева О.С. (2018). Синдром желтухи в практике педиатра. Практическая медицина, 16 (8), 43-49.
Гаврилова Т.А., Моргунова Т.Б., & Фадеев В.В. (2017). Вторичный гипотиреоз: современные подходы к диагностике и лечению. Медицинский совет, (3), 64-67.
Е. Ф. Мицура, Л. И. Волкова. Наследственные гемолитические анемии у детей: принципы диагностики и лечения (лекция). Проблемы здоровья и экологии, 2013, (2 (36)), 25-29.
Богданов, А. Н., & Мазуров, В. И. (2011). Гемолитические анемии. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, 3 (3), 107-114.
Зубовская Е.Т., Гнедько Т.В., Митрошенко И.В., Курлович И.В., Белуга М.В., Мартинкевич Л.А., Вильчук В.К., & Блыга З.В. (2017). Современные подходы к определению содержания билирубина у новорожденных. Медицинские новости, (2), 15-17.
Дудник, В. М., Ізюмець, О. І., Лайко, Л. І., Григурко, Н. М., Чугу, Т. В., & Гончарук, О. С. (2013). Диагностика гипербилирубинемии и ее коррекция у новорожденных. Мир медицины и биологии, 9 (3-1 (39)), 101-103.
Gundermann KJ et al. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacological reports, 2011 (63), 643-659.

MAT-RU-2003457-1.00-11/2020

Литература:

Мустафин Р. И., Протасова А. А., Буховец А. В., Семина И.И. Исследование интерполимерных сочетаний на основе (мет)акрилатов в качестве перспективных носителей в поликомплексных системах для гастроретентивной доставки. Фармация. 2014; 5: 3–5.
З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. 2014. № 1. С. 129.
Debjit B., Rishab B., Darsh G., Parshuram R., Sampath K. P. K. Gastroretentive drug delivery systems- a novel approaches of control drug delivery systems. Research Journal of Science and Technology;10(2): 145–156. DOI: 10.5958/2349-2988.2018.00022.0.
https://El-klinika.ru/povyshennyy-bilirubin-v-krovi-prichiny/.
https://www.sdat-analizy.ru/articles/povyshenny-bilirubin/.
https://vseopecheni.ru/news/u-vas-vyisokij-bilirubin.-chto-eto-znachit/.
https://www.proliver.ru/articles/povyshennyi-bilirubin.
Ковнер, «Очерки истории M.».
Bangun H., Aulia F., Arianto A., Nainggolan M. Preparation of mucoadhesive gastroretentive drug delivery system of alginate beads containing turmeric extract and anti-gastric ulcer activity. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. 2019; 12(1):316–320. DOI: 10.22159/ajpcr.2019.v12i1.29715.
Wunderlich, «Geschichte der Medicin» (Штуттгардт, 1958).
Харенко Е. А., Ларионова Н. И., Демина Н. Б. Мукоадгезивные лекарственные формы. Химико-фармацевтический журнал. 2009; 43(4): 21–29. DOI: 10.30906/0023-1134-2009-43-4-21-29.