Онкомаркеры для женщин

Какие онкомаркеры сдавать женщинам

Рак женских половых органов ежегодно уносит жизни миллионов женщин.

Первые симптомы заболевания появляются довольно рано, но женщины либо не обращают на них внимания, либо стесняются обратиться к врачу.

Женские онкомаркеры позволяют диагностировать онкопатологию женских половых органов без дополнительных методов исследования.

Разновидности рака у женщин

Женщинам приходится встречаться с раком шейки и тела матки, яичников и молочной железы.

Все женские болезни, в основе которых лежит раковый процесс, имеют десять общих признаков, которые позволяют заподозрить онкологическую патологию на ранних стадиях:

1. имеются кровянистые или сукровичные выделения;
2. появляются маточные кровотечения (метрорраги);
3. месячные становятся болезненными и нерегулярными (альгодисменоррея);
4. меняются размеры живота;
5. начинаются выделения из молочных желез;
6. в грудных железах появляются уплотнения;
7. появляется немотивированная усталость, повышенная утомляемость;
8. женщина теряет в весе;
9. беспокоят боли в животе;
10. начинается необъяснимая лихорадка.

Рак матки развивается вследствие:

• раннего начала половой жизни,
• курения,
• нелеченных предраковых заболеваний и пр.

Женщины болеют аденокарциномой (железистым раком) шейки и цервикального канала, а также плоскоклеточным раком шейки матки.

Редко у женщин диагностируют саркому матки.

Онкомаркеры для женщин являются хорошим подспорьем в ранней диагностике рака матки.

Раком яичников преимущественно болеют женщины после пятидесяти лет.

Особенностью данного вида рака является то, что первые признаки заболевания появляются тогда, когда опухоль достигает больших размеров и давит на окружающие органы.

У женщин появляются

• тянущие боли в пояснице,
• выраженная болезненность после полового акта и
• признаки анемии.

Определение уровня женских опухолевых маркеров позволяет вовремя проявить онкологическую настороженность.

Первые проявления рака женской груди можно выявить во время обследования.

Это — изменение формы молочной железы, деформация соска, наличие выделений из него.

Изменение кожи на определенном участке железы (кожа напоминает лимонную корку) и появление плотных бугристых узлов в толще грудной железы.

При таких симптомах женщине необходимо сразу же обратиться к врачу и сдать кровь на онкомаркеры.

Какие онкомаркеры сдавать женщинам

Женский организм вырабатывает гормоны, уровень которых может повышаться при раке половых органов.

К тому же, при раке гениталий в организме женщины появляются органоспецифические онкомаркеры, которые позволяют заподозрить рак матки или придатков.

Женщине при подозрении на рак внутренних половых органов определяют следующие онкомаркеры:

• раковый антиген 125;
• бета хорионический гонадотропин человека;
• карциномный эмбриональный антиген;
• онкомаркер 27-29;
• маркер плоскоклеточного рака SCC;
• эстрадиол.

Раковый антиген СА-125 является гликопротеином, который присутствует в серозных оболочках и тканях.

Источником СА-125 у женщин репродуктивного возраста является эндометрий. С этим связано циклическое изменение концентрации СА-125 в крови в разных фазах менструального цикла.

Во время менструации опухолевый маркер СА-125 вырабатывается в повышенном количестве.

При беременности онкомаркер СА-125 можно выявить выявляется в экстракте плаценты, амниотической жидкости (с 16 по 20 неделю) и в сыворотке крови беременной (в первом триместре).

Бета-хорионический гонадотропин человека вырабатывается плацентой беременной женщины. Диагностическую ценность представляет его β-субединица, по концентрации которой судят о течении беременности. Если же уровень β-хорионического гонадотропина повышается в крови небеременной женщины, то это однозначно говорит об опухолевом процессе в её организме.

Онкомаркер CA 27-29 является единственным опухолевым маркером, который считается абсолютно органоспецифичным для молочной железы.

Он представляет собой растворимую форму гликопротеина MUC1. Этот гликопротеин экспрессируется на клеточных оболочках карциномы молочной железы. Он вырабатывается в избыточном количестве при эндометриозе и раке женских гениталий.

Онкомаркер SCC является опухолевым маркером плоскоклеточного рака. Это белок, который продуцируют эпителиальные клетки шейки матки, кожи, бронхов, пищевода.

Эстрадиол является специфичным маркером (эстрогенным гормоном), который всегда определяется в крови как женщины, так и мужчины.

От его уровня зависит функционирование многих органов и систем женского организма. Повышается его концентрация в крови при беременности и многих женских болезнях. Однако резкое увеличение количества эстрадиола может говорить и о раке яичников.

Показания к исследованию на опухолевые маркеры

Женское здоровье зависит от того, вовремя ли проведен его мониторинг маркерами раковых клеток.

Обследование женщины онкомаркерами показано в таких случаях:

• для диагностики рака гениталий и молочных желез;
• с целью скрининга радикальности удаления опухоли во время операции;
• для мониторинга эффективности проводимой противоопухолевой терапии;
• с целью прогнозирования течения заболевания и вероятности рецидива опухоли.

• Расшифровка результатов исследования на онкомаркеры и норма онкомаркеров

  Интерпретация полученных результатов анализа на онкомаркеры должна проводиться в той лаборатории, где выполнялось исследование.

  Норма показателей зависит от методики анализа.

  Предлагаем наиболее принятые интерферентные показатели уровня онкомаркеров.

  Референсные величины опухолевого маркера СА-125 у женщин в сыворотке крови до 35 МЕ/мл; при беременности его концентрация может повышаться до 100 МЕ/мл.

  Нормальный уровень ХГЧ у небеременных женщин составляет 6,15 мЕд/л. Для небеременных же женщин свободная βсубъединица ХГЧ в венозной крови составляет до 0,013 мМЕ/мл.

  У здоровых людей уровень РЭА редко превышает 3 нг/мл, но иногда может достигать 5-10 нг/мл в случае доброкачественных заболеваний, 7-10 нг/мл у пациентов, страдающих алкоголизмом и до10-20 нг/мл у курящих.

  У больных локализованным раком пациентов концентрация РЭА увеличивается в 25% случаев. Если же у женщин имеются метастазы, то онкомаркер РЭА будет повышен в 60-80% случаев.

  Запредельные начальные концентрации РЭА накануне оперативного лечения могут говорить о метастазировании злокачественной опухоли в регионарные лимфоузлы.

  Стойкое повышение уровня онкомаркера свидетельствует о том, что отсутствует адекватный ответа на проводимую терапию.

  Увеличенный уровень онкомаркера РЭА говорит о вероятности рецидива заболевания ещё за несколько месяцев до появления первых клинических признаков.

  Нормальный уровень онкомаркеров молочной железы CA 27-29 находится на уровне менее 38-40 Ед/мл.

  У взрослого пациента концентрация опухолевого маркера АФП не должна быть выше 20 нг/мл. Также, показатель уровня СА 27-29 свыше 10000 нг/мл может предвещать неблагоприятный исход заболевания.

  Верхняя граница нормы онкомаркера SCC (дискриминационный уровень) находится на цифре 1,5 нг/мл.

  Нормальной концентрацией эстрадиола у небеременной женщины считается 40-161 пмоль/л.

  Его уровень зависит от фазы цикла:

  • в фолликулярную фазу от 68 до 1269 пмоль/л;
  • овуляторный пик находится в пределе 131-1655 пмоль/л;
  • в лютеиновую фазу от 91до 861 пмоль/л.

  В постменопаузе у женщин уровень эстрадиола не должен превышать 73 пмоль/л. Если же этот гормон определяется в концентрациях, превышающих интерферентные значения, следует думать о раке женских половых органов.

  Где можно сдать анализы и как к ним готовиться

  Анализы на онкомаркеры можно сдать в Поликлинике ООО «Инновационные технологии».

  Накануне сдачи анализа женщине следует хорошо отдохнуть, отказаться от приема лекарств и не курить.

  Противопоказано и употребление алкоголя.

  Пищу можно принять за восемь часов до сдачи крови для исследования.

  Кровь берут из кубитальной вены после пятнадцатиминутного отдыха женщины. Желательно, чтобы она находилась в состоянии полного психологического покоя. В анализах должны быть указаны референсные показатели.

  Врачу также важно будет знать, каким методом проводилось исследование.

  Если вы столкнулись с проблемой женской онкопатологии, обращайтесь к врачу акушер-гинекологу немедленно.

  Диагноз на ранних стадиях заболевания можно поставить после определения уровня онкомаркеров.

  Ранняя диагностика рака женской репродуктивной системы является залогом успешного лечения заболевания.

  Данная статья носит информационный характер, более подробно о профилактике сахарного диабета Вам может рассказать Врач акушер-гинеколог нашей Поликлиники .

  В Поликлинике ООО «Инновационные технологии» разработана специальная программа по раннему выявлению заболеваний, в том числе онкологических у женщин, диагностика доступна для населения всех возрастов, НЕОБХОДИМО пройдите ее и Вы избавитесь от «массы» проблем своего организма.

  В свободное для Вас время позвоните ему по телефону: колл-центр 8 (495) 356 3003.

  ООО «Инновационные технологии» благодарит Вас за то,

  что вы нашли время и прочли эту информацию.

Опухолевые маркеры в диагностике и мониторинге лечения пациенток со злокачественными новообразованиями половых органов

Стремление улучшить диагностику и мониторинг лечения пациенток со злокачественными опухолями репродуктивных органов побуждает ученых постоянно искать новые методы. Анализы на онкомаркеры — опухолевые маркеры — один из самых перспективных вариантов в этом направлении.

Ученые предлагали в качестве биохимических индикаторов опухолей многие вещества, идентифицированные в жидкостях организма пациенток с раком, но по факту оказалось, что реальное клиническое применение нашли лишь единицы из них.

Что такое маркер опухоли

Циркулирующие опухолевые маркеры представляют собой макромолекулярные вещества, чаще всего гликопротеины, которые вырабатываются и высвобождаются в кровоток раковыми или нормальными клетками в ответ на развитие рака в организме.

Опухолевые маркеры

Маркеры, продуцируемые в нормальных и опухолевых клетках, называются опухолевыми антигенами. Они встречаются в раковых клетках, в зрелых тканях, а также в тканях плода или плаценты. Большинство маркеров связаны с процессом дифференцировки раковых клеток, реже они отражают пролиферацию клеток или их гибель (апоптоз).

Многие связанные с раком антигены были идентифицированы с использованием моноклональных антител. Присутствие опухолевых антигенов в гинекологических злокачественных новообразованиях побуждает клиницистов использовать эти антигены в качестве опухолевых маркеров в гинекологической онкологии.

Требования к онкомаркерам гинекологических опухолей

Правильный выбор маркеров необходим для скрининга, диагностики, постановки диагноза и наблюдения за пациентом.

Идеальный маркер рака должен соответствовать нескольким условиям:

• должен быть положительным только у пациенток со злокачественным заболеванием;
• его концентрация должна позволять различать больных раком и здоровых людей;
• концентрация маркера должна изменяться в зависимости от количества раковых клеток (массы опухоли);
• должен быть положительным для заболевания, даже когда клинические или рентгенологические тесты ещё отрицательны;
• должен быть специфичным для органа;
• при рецидиве повышение концентрации маркера должно обнаруживаться раньше клинических признаков рецидива опухолевого процесса.

Основные маркеры онкологических опухолей у женщин

В диагностике гинекологических злокачественных новообразований большую роль играют следующие маркеры:

• ХГЧ;
• Ca-125;
• AFP;
• CEA;
• SCC-Ag.

Анализ крови на онкомаркеры

Они применяются для обследования пациенток с гестационными трофобластическими патологиями, хорионкарциномой, раком яичников, плоскоклеточным раком шейки матки и др.

Определение концентрации опухолевых маркеров можно использовать при скрининг-тестах, диагностике рака, оценке прогрессирования заболевания, а также при мониторинге эффективности лечения и длительном контроле после его завершения. Опухолевые маркеры могут быть измерены в клетках, тканях и жидкостях организма с использованием различных аналитических методов.

ХГЧ (хорионический гонадотропин)

Для некоторых опухолей, связанных с тканями трофобласта и синцитиотрофобласта, существует тканеспецифичный маркер, представляющий собой хорионический гонадотропин (ХГЧ). Это гликопротеин, состоящий из двух субъединиц: альфа и бета. Обе субъединицы производятся отдельно, и только их комбинация вызывает образование активного гормона.

Место производства гормона в физиологических условиях — плацентарный синцитиотрофобласт. Бета-субъединица хорионического гонадотропина биологически уникальна, и определение ее концентрации широко используется для выявления рака матки, пузырного заноса и его рецидивов, хорионкарциномы и для мониторинга хода лечения.

Диагностическая чувствительность онкомаркера ХГЧ по отношению к трофобластическим опухолям равна практически 100%.

ХГЧ в отдельных случаях может использоваться для прогноза излечения. Значения ХГЧ, вместе с другими факторами следует учитывать при выборе химиотерапии.

По шкале ВОЗ, уровень ХГЧ в крови:

• < 1000 мМЕ/мл дает хороший прогноз излечения трофобластических опухолей;
• > 100000 мМЕ/мл — неблагоприятный исход;
• отношение ХГ сыворотки и ХГ ликвора < 60:1 говорит о наличии метастаз в головном мозге. Это прогнозирует худший исход.

Для других видов рака матки маркеры с органоспецифичностью отсутствуют.

В клинической практике диагностики рака женских репродуктивных органов наиболее часто используются следующие онкомаркеры:

• альфа-фетопротеин (АФП);
• карциноэмбриональный антиген (СЕА);
• антиген рака яичников (Са-125);
• антиген плоскоклеточного рака (SCC-Ag);
• антиген тканевого полипептида (ТРА).

Другие маркеры, такие как CYFRA 21-1, Ca-72-4, Ca-19-9 и SP1, не нашли широкого применения из-за слишком низкой чувствительности и специфичности или трудностей в правильной интерпретации результатов. Однако они могут, в сочетании с другими маркерами, стать ценным дополнением к диагностическому процессу.

Рак шейки матки

Рак шейки матки — наиболее распространенный рак репродуктивного органа, занимающий второе место после рака молочной железы по частоте злокачественных новообразований у женщин в мире. Наиболее распространенной гистологической формой этого рака является плоскоклеточный рак, на который приходится около 90% всех злокачественных новообразований шейки матки.

Рак шейки матки

У пациенток с этим диагнозом в первую очередь определяются антиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag) и дополнительно: карциноэмбриональный антиген (CEA), тканевый полипептидный антиген (TPA) и CYFRA 21-1.

SCC-Ag представляет собой циркулирующий опухолевый маркер — гликопротеин 4800 кДа — субъединица ассоциированного с опухолью антигена (TA-4). Впервые его присутствие в тканях рака шейки матки было выявлено в 1977 году.

Антиген выделяется в кровь, слюну, пот и другие жидкости организма. Повышенная концентрация SCC-Ag наблюдается примерно у половины пациенток с плоскоклеточным раком шейки матки и почти у 75% пациентов с рецидивирующим злокачественным новообразованием.

Концентрация маркера показывает положительную корреляцию со стадией рака и отрицательную корреляцию с его низкой гистологической дифференциацией. Начальная концентрация SCC-Ag имеет прогностическое значение — у пациентов с SCC-Ag ниже или выше 3,0 нг/мл были обнаружены статистически значимые различия в выживаемости.

После радикального удаления опухоли концентрация маркера возвращается к норме в течение 7 дней. С другой стороны, постоянство уровней SCC-Ag после лечения на повышенном уровне указывает на неадекватность хирургического лечения или облучения.

Если концентрация маркера увеличивается в течение периода наблюдения после лечения, то у 50-60% пациенток это свидетельствует о возобновлении опухолевого процесса. У значительного процента пациенток увеличение SCC-Ag опережает клинические признаки рецидива на 2-5 месяцев.

Определение карциноэмбрионального антигена (СЕА) в качестве единственного маркера у пациенток с раком шейки матки клинически не оправдано из-за слишком низкой диагностической чувствительности. Тем не менее, целесообразно проверить его вместе с другими маркерами.

Большие надежды на улучшение биохимической диагностики у пациентов с раком шейки матки были связаны с введением новых маркеров, отражающих процессы апоптоза. Эта группа включает CYFRA 21-1 и тканевый полипептидный антиген (ТРА).

• CYFRA 21-1. Представляет собой растворимый в плазме фрагмент цитокератина 19, с которым реагируют два моноклональных антитела BM-19.21 и KS 19-1. Увеличение концентрации этого маркера наблюдается примерно у 60% пациентов с раком шейки матки. В текущих отчетах подчеркивается прогностическая ценность начальной концентрации CYFRA 21-1, в то время как полезность измерений его концентрации во время наблюдения после лечения не превышает контрольного определения SCC-Ag.
• Тканевый полипептидный антиген (ТРА). Повышенная концентрация этого антигена наблюдается при многих злокачественных новообразованиях, расположенных в разных органах. Диагностическая специфичность TPA у пациенток с раком шейки матки составляет около 40%, поэтому ученые рекомендуют проводить такой анализ только в качестве дополнительного теста вместе с SCC-Ag.

Рак эндометрия

Вторым наиболее распространенным раком женских репродуктивных органов является рак эндометрия. К сожалению, на сегодняшний день для выявления этого рака специфических опухолевых маркеров нет.

Стадии рака эндометрия

Поэтому пока наиболее часто используемым маркером рака эндометрия является антиген рака яичника (Ca-125), повышенные уровни которого обнаружены примерно у 1/3 пациентов с этим диагнозом. С развитием ракового процесса и у пациенток с рецидивирующим заболеванием после лечения концентрация этого маркера имеет тенденцию к увеличению .

Рак яичников

Это третий наиболее распространенный рак репродуктивных органов. Из-за отсутствия характерных клинических симптомов, он выявляется у 75% женщин на стадиях III и IV. Несмотря на введение новых схем химического лечения, пятилетняя выживаемость для этих клинических стадий не превышает 40%.

Стадии рака яичников

Важная особенность рака слизистой оболочки яичника — выявляемая в 80% случаев экспрессия антигена рака яичника (Ca-125). Са-125 является антигенной детерминантой, определенной Бастом в 1981 году в результате производства мышиных моноклональных антител в классе IgG1 против линии клеток OVCA 433 человека, полученных из серозного рака яичника.

Биохимически, это муциноподобный гликопротеин с массой 200 000 D. Ca-125 может быть обнаружен в сыворотке крови и жидкостях организма с помощью радиоиммуноанализа. Этот антиген выявляется в тканях, происходящих из эпителия плевры, перикарда, брюшины, диафрагмы, эпителия, выстилающего маточные трубы, эндометрия и слизистой оболочки канала шейки матки.

Экспрессия Ca-125 не обнаружена в зрелых яичниках и половых железах. Большинство ученых считают, что содержание Са-125 в сыворотке здоровых женщин должно ограничиваться 35 ед/мл.

При этом повышение концентрации Ca-125 в сыворотке повышают многие болезненные состояния легкой природы, вызванные гинекологическими причинами и не только.

Наиболее распространенные:

• эндометриоз;
• острые воспалительные заболевания органов малого таза;
• гиперстимуляция яичников;
• острый панкреатит;
• цирроз печени.

Кроме того, повышение уровня Ca-125 вызывает большинство случаев рака желудочно-кишечного тракта. К сожалению, из-за такой слишком низкой специфичности определение этого маркера в качестве скрининга не принесло особых преимуществ, особенно для женщин в пременопаузальном возрасте.

У пациенток с раком яичников средние уровни Ca-125 увеличиваются в зависимости от стадии опухоли, гистологической зрелости и размера опухоли. После радикальной операции концентрация антигена быстро падает до нормы, и если эта тенденция не наблюдается, это указывает на наличие рецидивов опухоли. Постоянство повышенных уровней Ca-125 демонстрирует отсутствие реакции на адъювантную терапию и необходимость изменения режима химического лечения.

Концентрация Ca-125 через три месяца после операции отражает эффективность ответа на химическое лечение в первые два месяца и является независимым прогностическим фактором для выживания этих пациентов. Определение Ca-125 при мониторинге пациентов после лечения помогает обнаружить рецидив ракового процесса, но только у пациенток, чьи анализы на концентрацию маркера были повышена до лечения (так называемый положительный маркер).

Повышение уровня маркеров в этих случаях на 3-6 месяцев опережает клинические признаки рецидива.

У пациентов с раком слизистой яичников, концентрация Ca-125 обычно находится в пределах нормы, но определяется антиген, связанный с желудочно-кишечной карциномой Ca 19-9, и антиген Ca 72-4. Уровни последнего онкомаркера повышены в таких случаях примерно у 50-70% пациентов.

Злокачественные опухоли из зародышевых клеток

Злокачественные опухоли зародышевых клеток часто продуцируют опухолевые маркеры, которые не только помогают в их обнаружении, но также отслеживают реакцию на химиотерапию и обнаруживают рецидивы после лечения.

Наиболее часто используемые в клинической практике: альфа-фетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин (ХГЧ) и, кроме того, антиген рака яичников (Са-125).

• АФП. Альфа-фетопротеин представляет собой гликопротеин, вырабатываемый внутриутробно в желточном мешке плода, а затем в печени после рождения. Уровни АФП в сыворотке крови повышаются при опухолях желточного мешка, незрелых тератомах, смешанных тканевых герминальных опухолях.
• ХГЧ, Хорионический гонадотропин (ХГЧ) признан главным образом как маркер рака при персистирующем трофобластическом раке и хорионическом эпителии. Однако его концентрация также увеличивается в репродуктивной ткани, когда опухоль содержит изолированные гигантские синцитиотрофобластные клетки.

Рак вульвы и влагалища

Наиболее редкие виды рака женских половых органов — рак вульвы и влагалища. Определение опухолевых маркеров у пациенток с этими опухолями имеет ограниченную клиническую значимость из-за отсутствия специфических и соответственно чувствительных диагностических маркеров.

Выводы

Наиболее распространенные опухолевые маркеры, перечисленные выше, представляют собой ценную диагностическую помощь как в диагностике, так и в мониторинге терапии и после лечения. Следует помнить, однако, что определение значений опухолевых маркеров является лишь дополнительным тестом, и получение правильного результата не исключает наличия опухолевого процесса.

Источники

• Blackledge G.R.P. i wsp.: Учебник гинекологической онкологии. London, W.B. Saunders Company Ltd 1991: 97-8.
• Markowska J.: Рак шейки матки. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1999: 253-4.
• Szymendera J.J., Góźdż S.: Роль циркулирующих опухолевых маркеров в диагностике и мониторинге лечения больных раком. Nowotwory 1995, 45: 369-83.
• Agnieszka Timorek: «TERAPIA» NR 8 z. 2 (110), SIERPIEŃ 2001, Strona 27-29
• Olt G.J. i wsp.: Гинекологические опухолевые маркеры. Sem. Sur. Oncol. 1990, 6: 305-13.
• Midgley A.R., Pierce G.B.: Иммуногистохимическая локализация гонадотропина человека. J. Exp. Med. 1962, 115: 289.
• Morrow C.P. i wsp.: Клинико-лабораторные корреляты молярной беременности и трофобластической болезни. Am. J. Obstet. Gynecol. 1977, 4: 424-30.
• Kato H., Torigoe T.: Радиоиммунологический анализ на опухолевый антиген плоскоклеточного рака шейки матки человека. Cancer 1977, 40: 1621-8.
• Brioschi P.A. i wsp.: Значения антигена плоскоклеточного рака (Scc-A), связанные с клиническим исходом преинвазивного и инвазивного рака шейки матки. Int. J. Cancer 1991, 3: 376-9.
• Bae S.N. i wsp.:Прогностическая значимость антигена плоскоклеточного рака и карциноэмбрионального антигена до лечения при плоскоклеточном раке шейки матки. Gynecol. Oncol. 1997, 3: 418-24.
• Callet N. i wsp.: Рак шейки матки: чувствительность и специфичность определения Cyfra 21-1 в сыворотке крови. Eur. J. Gynaec. Oncol.1998,1: 50-6.
• Ngyan H.Y. i wsp.: Прогностическое значение TPA и SCC при плоскоклеточном раке шейки матки. Gynecol. Oncol. 1994, 1: 63-8.
• Fanning J., Piver M.S.: Серийный уровень Ca 125 во время химиотерапии при метастатическом или рецидивирующем раке эндометрия. Obstet. Gynecol. 1991, 2 : 278-80.
• Petteon F.: Ежегодный отчет о результатах лечения при гинекологическом раке. Inter. Feder. o Gynecol. Obstetr. 1988, Vol. 20.
• Creasman W.T., Disaia P.J.: Скрининг на рак яичников. Am. J. Obstet. Gynecol. 1991, 1: 7-10.
• Markowska J.: Рак яичников. Springer PWN, Warszawa 1977: 68-76.